1、基因检测与疾病遗传风险评估肖自力1 崔春黎2 贺宪民3 张群4 1上海荣健生物技术有限公司副总经理 2上海同济同济内科副 3上海主健生物工程有限公司技术总监 4上海主健生物工程有限公司技术员【】本文通过对国内外分子流行病学研究成果的综述，系统阐述了基因检测与疾病遗传风险的关系，并从具体案例的分析提出如何实施个性化健康管理：个性化保健（老年性痴呆症）、个性化用药（氨基糖苷药物）、个性化预防（神经管畸形患儿与妊高症）、个性化体检（胃癌、肝癌）、及采取个性化生活方式等。一 基因、基因多态性及遗传病人们对生命传承的本质探索由来已久，从孟德尔的三大定律，到沃森、克里克的双螺旋结构
2、，研究领域从宏观逐渐深入微观。随着认识的深入，关于遗传基础的争论，“种质论”终究被科学的“基因学说”代替。如今，我们已经清楚的了解：作为生物遗传、变异的结构和功能的基本单位，基因，记录、传递着遗传信息，编码着生命，是生物体生、长、老、病、死等生命现象的内在动力。每个人的健康都和他们携带的基因息息相关，可以说，除了外伤，所有的疾病都和基因存在着千丝万缕的联系。在认识基因的前提下，为了在分子次揭示生命奥秘，一系列宏大计划相继进行，1990年启动的人类基因组计划（HGP），2002年开始的人类基因组单体型图计划（HapMap计划）都是典型代表。这些研究显示:人类全基因组由30亿个碱基对组成，存
3、在着约3万个左右功能基因，HapMap计划更是揭示了各人种中频率超过5%的单体型1,2、如今，在以功能研究为目标的后基因组时代，科研工作的着眼点仍是基因，只是它更倾向于整体以及相互联系。这些研究都是站在全人类的高度，从群体的角度研究基因。如果从个体的角度，我们思考问题:为什么每个人总体上都长的很相似？因为人与人基因组序列30亿个碱基对有999%是相同的；那为什么每个人身高、体重、性格、疾病易感性等各有不同？那是因为剩下的0.1%的差异造成。这些不同大部分是单个碱基的差别，我们称之为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），这些差异造成了基因多态性，
4、即从群体看，在一个基因座上存在很多基因类型，而每一个体基因型只能属于该基因的一种类型。SNP作为基因多态性的更主要的形式，反映了个体与个体间的差异本质。那么运用到人们更关心的健康领域，它决定了个体与个体间疾病易感性的差异。由此，在人群中通过SNP与疾病罹患情况的关联分析可以确定某一疾病的危险型SNP；把结果运用到个体，通过检测SNP类型可以对个体患该疾病的风险进行评估。使用基因检测去评估疾病风险只在具有遗传基础的疾病才有可操作性。遗传病是由遗传物质(包括染色体和基因)发生异常改变而引起的疾病。根据所涉及遗传物质的改变程序，可将遗传病分为五大类：染色体病（如唐氏综合征、猫叫综合征等）、线粒体遗传
5、病（如药物性耳聋）、体细胞遗传病（如肿瘤）、单基因病（如白化病、血友病等）、单基因遗传病和多基因病。大多数遗传性疾病是跟多基因、多位点的相联系的疾病。如心脑血管病、肿瘤、骨骼疾病、肥胖、中风、心脏病、抑郁症、哮喘、糖尿病等。多基因病的主要特点：（1）一种疾病由多个基因、多个位点参与，而一个基因位点可能与多个疾病有关。（2）遗传决定的不是疾病本身，而是这种疾病的遗传易感性（即基因型遵循遗传三大定律，但表型不一定遵循遗传三大定律）；（3）疾病发生受外因（生活习惯、生活方式、生活环境、心理因素等）的影响，发病机制十分复杂。总之，多基因病是内因（基因）与外因共同作用的结果。二 基因（SNP）检测与疾病
6、遗传风险评估 目前，很多研究机构进行遗传背景和疾病发生关系的研究，认识了很多疾病风险相关SNP，建立起各种疾病遗传风险评估模型，用于评估个体疾病的发病风险。风险评估的意义在于趋利避害，用于进行个性化健康管理：个性化保健、个性化用药、个性化预防、个性化体检及采取个性化的行为生活方式等，更终达到远离疾病的目的。我们以实际的案例对基因检测和疾病风险评估进行说明。（一）老年性痴呆症随着世界人口逐步老龄化，老年性痴呆的发病人数逐年上升，如何预先发现具有老年性痴呆高发病风险的个体，从而提前做好预防和保健工作显得尤为重要。该疾病具有明显的家族遗传倾向。现有的研究表明ApoE与老年性痴呆（AD）的发生存在着密
7、切关系。ApoE基因可调节淀粉样多肽沉积，影响神经冲动传导，该基因的Cys112Arg，Arg158Cys位点存在6种亚型：E2E2,E2E3,E3E3,E3E4,E2E4,E4E4、那么哪些是AD发生的风险型呢？欧美研究者通过病例对照研究发现ApoE4亚型跟AD的发生具有明显的相关性，是危险因素；而ApoE2亚型则起到保护作用，携带E2亚型的人群AD的发病率明显比人群低3-9、所以具有危险的基因型为E3E4,E2E4,E4E4、那么它们之间风险高低如何？Brogaonkar通过对美国老年性痴呆症的家族（该家族的祖先是一对18世纪从法国出国到美国的夫妻）的研究发现了ApoE4亚型携带者亚型和发
8、病之间的剂量效应，4个E4/E4亚型（纯合子）个体在60多岁即开始发病，而2个E4/E3（杂合子）个体发病年龄分别是77岁和78岁10、而Goldstein等人更是发现了AD发病年龄和ApoE4亚型拷贝数的关系，发现每增加一个E4拷贝，则AD发病率提前3.6年，这是一个比较好的线性模型。提示不携带E4的个体的平均AD发病年龄为77.9岁，而杂合子的发病年龄为74.3岁，纯合子为70.7岁11、日本和我国的科学家顾智磊、贾建平、刘静波等人也做了类似的研究获得了同样的结论12-15、综合以上研究，ApoE4亚型是AD发生的风险基因型，纯合子比杂合子风险更高，ApoE2具有保护作用。虽然遗传因素只是
9、疾病发生的内因，一个疾病的发生是多种危险共同作用的结果，但是从这个案例我们可以看到，遗传因素确实在疾病的发生中起着很大的作用，进行基因检测，发现风险，提前进行预防保健对健康具有重要意义。（二）药物性耳聋我们知道药物的使用剂量是综合考虑人群有效用量和毒性用量得出的结果。如果很不幸你的基因型对药物代谢具有特殊反应，那么当你服用药物的剂量仍处在对大多数人而言安全范围时就已经可能受到药物伤害，导致如耳聋等悲剧。所以提前发现存在的风险基因，个性化用药，远离伤害对个体的一生幸福非常关键。1）A1555G突变与氨基糖苷抗生素(AmAn)引起的耳聋在双侧感音神经性耳聋的患者中发现了mtDNA1555位点的突变
10、后,科学工作者开展了该位点与使用氨基糖苷类抗生素(AmAn)引起的耳聋的关联研究。Estivill等对70个家系（36个先天性耳聋，34个迟发性耳聋）进行了1555G的突变分析，结果有19个家系检出1555G阳性，其中12个家系的患者接触过AmAn 16、 徐延军等人研究母系遗传耳聋（感音神经性耳聋）家系，结果此家系线粒体DNA12SrRNA 基因中存在着A1555G、G7444A突变。结果也显示了在该非综合征型遗传性耳聋家系中，线粒体DNA A1555G 和G7444A突变可能共同参与了听力损害的过程17。2）其他突变C1494T突变、T1095C突变与AmAn引起的耳聋也有关。Zhao,
11、L等报道了三个由AmAn引起的听力损伤和非综合症听力损伤的病例。这三个病例在1095碱基位置都存在T-to-C突变。而在364个听力正常国内人群对照组中不存在T1095C突变18、而且，这个突变在意大利由氨基糖苷导致的听力神经损伤的家系中也有验证。当个体遗传检测检出这些基因型时，在使用氨基糖苷抗生素(AmAn)时就应该特别注意发生危险的可能性。（三）神经管畸形患儿(NTDs)与妊高症计划生育，优生优育是我国的基本国策。优生的一个重要方面是降低新生儿的出生缺陷率。这不仅使家庭远离痛苦，也减少了社会负担。基因检测也能在这其中发挥作用。1）神经管畸形患儿(NTDs)与MTHFR基因677 C/T多态
12、性De Franchis等人19对意大利人群的203例脊柱裂患者和583例正常人的研究发现，MTHFR677位点的T纯合子罹患脊柱裂的OR为1.73、而杂合子无风险。郭晓霞等20对国内20例神经管畸形患儿的母亲和149正常出生儿的母亲的病例对照研究中发现，MTHFR 基因 677 C/T多态性在病例组中基因型频率与对照组存在统计学差异，母亲MTHFR基因突变与生育NTDs患儿有相关性。郑冬梅，朱慧萍等人的研究也证实了这一观点21,22。2）妊高征与MTHFR基因677 C/T多态性王素敏等23对在南京54例妊高征患者和125例正常孕妇的病例对照发现：MTHFR 677位点C/T多态性在病例组
13、的基因型频率为C/C 48.1%，C/T 40.7%，T/T 11.1%，对照组C/C 71.2%，C/T 21.6%，T/T 7.2%，差异具有统计学意义，认为MTHFR C677T基因突变是妊高症发生的遗传易感因素，可作为妊高症的检测指标。以上研究认为，母亲携带MTHFR基因677 C/T多态位点T/T基因型将增加神经管畸形患儿(NTDs)出生的风险以及妊高征危险。（四）胃癌和肝癌目前，癌症已经成为严重威胁人类健康的杀手，其五年生存率和死亡率都很高，一个重要原因就是发现不及时，发现时大部分已经是晚期，只能进行保守治疗。肝癌和胃癌在我国是高发性癌症，迫切需要有针对它们的基因检测，发现疾病风险
14、，避免不良生活方式，积极预防，定期针对性体检，降低风险人群的发病率。1）GSTM1缺失型为胃癌的高风险基因型Katoh T和Nagata N等人的研究发现：在日本胃癌病例中GSTM1缺失型的频率（56.8%）显著高于对照组的频率（43.6%），风险度(OR)为1.70、携带GSTM1缺失型的吸烟者，该风险度为5.7624、Saadat I和Saadat M等人对伊朗人群中42例胃癌和131例健康对照的研究中发现：GSTM1缺失型的胃癌发生风险度为2.3,同时携带GSTM1缺失型和GSTT1缺失型的胃癌发生风险度为3.3125、此外， Tamer L和Ates NA，郑天荣和郑秋红、Li H和C
15、hen XL等人的研究都验证了该基因缺失型为国内人群胃癌高风险基因型26-28、 2）GSTT1基因与肝癌的高风险基因型GSTT1基因的null基因多态性，使整个基因丢失并丧失功能，从而增加了环境毒素和致癌物质的浓度，提高了个体罹患癌症的风险。董传辉和余顺章等人29对国内人群中110例肝癌病例和112例健康对照的研究发现：GSTT1缺失基因型的肝癌风险度为2.3、同时携带GSTT1缺失基因型和GSTM1缺失基因型的肝癌风险度为3.43、且血清中黄曲霉素加合物水平明显增高。结果表明，GSTT1和GSTM1基因与黄曲霉素蛋白加合物可能是筛检肝癌高危个体具有应用价值的一类生物标志物。此外， Sun
16、CA和Wang LY，Deng ZL和Wei YP等都证实了GSTT1基因缺失型为肝癌的高风险基因型30,31、了解风险基因型，设计合理的基因检测，能够评估个体的疾病风险，进而提醒个体在日常生活中加以关注。三 结 论以上都是研究较多与疾病有关联的基因位点。目前，基因检测尚未得到社会的普遍接受，原因在于大部分人的意识仍是有病才治病，其实发现风险，早期预防才是远离疾病、保持健康的关键。基因检测虽然还不是常规临床检查项目，但它能通过评估疾病罹患风险，进而指导个性化保健（老年性痴呆症）、个性化用药（氨基糖苷药物）、个性化预防（神经管畸形患儿与妊高症）、个性化体检（胃癌、肝癌）、及个性化生活方式（烟
17、酒等），大大提高人们的生活质量。相信随着人们保健意识的增强，它的推广必将使治疗疾病朝着零级预防的目标前行，使每一个人都享受到科学带来的福利。当然我们更期待生命科学不断有新的突破，人类的健康有质的飞跃。参考文献1、 Francis S。Collins*, Michael Morgan & Aristides Patrinos, The Human Genome Project: Lessons from Large-Scale Biology, Science, Vol 300, 11 Apr 20032、 3 Corder EH, S。A。, Strittm
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今年2月28日是第12个罕见病日。
罕见病日（Rare Disease Day）于2008年发起，确定2月29日为罕见病日，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”；其后在各国的一致拥护下，将每年二月的更后一天定为罕见病日。每年有超过40个国家和地区在这一时间段以各种丰富多样的形式开展宣传倡导活动，旨在唤醒全社会对罕见病问题的重视，以期采取共同行动。
什么是罕见病？
罕见病是发病率极低、病种繁多、症状严重、检测技术和手段极其复杂的一类疾病。各国对于罕见病定义不一，经专家讨论，我国的定义为：患病率低于1/500000或新生儿发病率低于1/10000的疾病为罕见病。
单个罕见病病种的数量非常少，但罕见病的病种繁多，据人类孟德尔遗传数据库提供的种类就达7千多种。约占人类疾病的10%。我国人口基数大，据推算，我国罕见病人群近千万。绝大多数的罕见病属于遗传性疾病，且致死致残率高。
基因检测的重要意义
随着基因检测技术的飞速发展，越来越多的致病基因被发现，一些在家族中代代相传的稀奇古怪的病原来是由某个基因突变引起的，遗传病不再神秘，人们对于遗传病的迷信与偏见也逐渐被解除。
育龄期个体通过有目的的基因检测，可以判断受检者是否携带有某个遗传病的致病基因突变，从而指导生育；可能患有代谢性遗传病的新生儿通过基因检测确诊后，可以争取尽早的药物或者饮食干预，提高患儿生命质量甚至可能挽救患儿生命，如苯丙酮尿症、多羧酶缺乏症等。
广东省保健院医学遗传中心尹爱华介绍，自2011年开展罕见病基因检测，目前可以开展基因诊断的罕见病已达157种（不完全统计），确诊1000余例，其中病种病例数超过4例以上的病种和例数占85%，如下图：
广东省保健院医学遗传中心罕见病病种检测例数（部分）
注：1、其余散发确诊病例近200例左右；2、本文所有数据更新时间为2018年8月1日
自2016年开展高通量测序以来，每年发现的罕见病种、病例数都呈高增长的状态。为满足广大患者对罕见病就医需求，在番禺院区每个工作日下午设置了罕见病门诊，接受患者咨询。
哪些人需要进行基因检测？
1、有遗传病家族史的个体：由于遗传物质的代代相传，如果家族中有遗传病患者，其他个体很有可能携带了导致该遗传病的致病基因，即使该个体未发病（称为“携带者”），却可以通过生育把致病基因传递给下一代。进行基因检测时，更好与家族患者一起，以便更容易发现基因突变。如果检测提示为“携带者”，建议配偶也进行基因检测，避免后代出现相同的患者。
2、生育过遗传性疾病患儿的个体：夫妇双方表型正常，但生育了遗传病患儿，这类疾病多数属于隐性遗传疾病，就是父母双方均是该疾病的突变携带者，患儿遗传了来自父母双方的致病基因，再生育该遗传病患儿的风险很高，需要进行遗传咨询及基因检测。
3、人群携带率较高的遗传病：有些遗传病的致病基因突变在人群中的携带率较高，夫妇双方同时携带致病基因突变的机会很大，再将各自的突变同时传递给以下一代，这类疾病多为隐性遗传性疾病，因此常常会出现双方家族中没有遗传病史，但却生育了遗传病患儿。例如，我国南方较为常见的地中海贫血，人群携带率高达16%、遗传性耳聋基因人群携带率约3.5%。计划怀孕的人群可以选择针对这类疾病的基因筛查，如果双方均为同一种遗传病的基因突变携带者，就可以进行有目的的产前基因检测，以此来评估胎儿出生后的发病风险。
检测方法
抽取外周血2ml，提取DNA。（1）一代测序：采用核酸序列分析的方法：特定疾病的PCR反应后，进行双脱氧核糖核酸测序反应，分析测序结果寻找可能的致病突变。（2）多重连接探针扩增技术（MLPA法）：对于以基因重复缺失为主要致病突变的疾病常采用该技术（如DMD等）。（3）高通量测序：一种疾病对应多个基因或者某个致病基因较大的情况下，可采用高通量测序技术，一次完成对多个基因的突变分析或对较大基因的多个位点进行分析。
（通讯员：丁红珂 刘玲 刘元铃）
基因检测能够帮助人们了解遗传病的风险，但并不能直接查出是否携带遗传病。通常，基因检测的所有结果都是基于这样一种观点：它们可以指示你是否携带某种疾病的易感基因，即使你来自一个身体健康的家庭构成，也可能携带某种遗传病的风险基因。在这种情况下，基因检测将能够检测出这种风险，但不会直接指出你是否确实携带该疾病。
另外，携带遗传病也可以通过血液检测发现。这种检测可以查出携带某种疾病的指标，但不一定能查出你是否携带某种特定的遗传病。因此，血液检测也被认为是一种能够检测遗传病状况的重要方法，但却是不完整的。
总之，基因检测可以指示你是否携带某种疾病的易感基因，而血液检测则可以检测指标，但均不能完全查出是否携带某种遗传病。此外，大多数基因检测都并不能查出早期和罕见类型遗传病，因此不建议仅依赖于基因检测作为了解某种遗传病的依据。
基因体检对我们的健康有什么好处?
其一：
基因检测帮您预测疾病风险
李教授表示：人类的很多疾病基本上都是基因和环境共同作用的结果，通过基因检测了解自身易患疾病的风险，从而采取相应的措施，就可以预防疾病的发生。当然，基因检测是基础。
据悉，民众体检中心将检测疾病的结果分为低度、中度、高度风险三大类，也就是说检测结果如果为高度风险的疾病，检测者患这种疾病的风险就很大。
中心专家会根据检测结果，评价个体患病风险，筛选中、高风险疾病，针对具体情况，提供预防疾病的科学建议，如预防性服用药物、改变不健康的生活方式和保健决策等。如果体检者结肠癌的检查结果是高度风险，虽然现在未患病，但患结肠癌的风险要比别人高得多。此时，就会建议体检者戒烟戒酒、多吃蔬菜水果、减少红肉等摄入以及加强锻炼等，还会定期进行监督管理，促使会员健康习惯的形成。”李广仁教授说：“这就实现了我们常说的‘1/3的癌症是可以通过改变生活方式来预防的。
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2024-03-22
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