Case 16 Who Is the Donor?
案例16 谁是捐献者？
一名患有高危骨髓增生异常综合征（MDS，Myelodysplastic syndrome）的女性接受了来自一名无关男性捐赠者的 外周血干细胞移植 （Peripheral blood stem cell transplantation），具有9/10 HLA抗原匹配。
移植手术后 第+32天（星期五），她被转移到当地。出院通知单（Discharge letter)被传真到血液科秘书处（Secretarial office）。第二天，她的血红蛋白为8.0 g/dl，血小板计数为85×10^9/l，中性粒细胞为4.1×10^9/l。选择2个单位的白细胞贫化红细胞(Leucodepleted red cells)输注给患者。 第1个血液单位 顺利输注 ；在值班顾问的干预下，在 第2个血液单位进行到一半时停止了输血 ，值班顾问意识到这些血液单位 没有受到辐照 （Not irradiated）。
Q1、 血液制品辐照的目的是什么？
A1、 细胞血液制品的辐照（γ或X射线）会导致 供体淋巴细胞凋亡 （Apoptosis），从而在免疫抑制宿主（Immunosuppressed host）中，或者更少见的是，在表面上具有免疫能力的人中，预防 输血相关移植物抗宿主病 （TA-GVHD）。
辐照适应症分为两类（表16.1）：
（a）与患者潜在疾病相关，如异基因或自体造血细胞移植，或使用强效免疫抑制药物（Potent immunosuppressive drugs）；
（b）输注特殊血液制品（例如HLA匹配的血小板）。
在这两种情况下，接受者（Recipient)的免疫系统可能 无法识别 输血单位内的淋巴细胞为外来物并将其消灭；这些淋巴细胞可能在几天内扩大到1000倍，并导致移植物抗宿主病(GVHD)。 一周后，患者出现发热（Pyrexia）（38.2°C），大腿出现皮疹(Rash)。第二天，她的血小板计数为21×10^9/l，中性粒细胞为1.2×10^9/l，血红蛋白为7.9 g/dl。静脉注射1g 甲基泼尼松龙 (Methyl-prednisolone)。
Q2、 您会进行哪些测试来确认TA-GVHD的诊断？
A2、皮肤活检 (Skin biopsy)显示 表皮 (Epidermis)和 真皮 (Dermis)淋巴细胞浸润(Lymphocytic infiltration)，伴随相邻角质细胞坏死（Keratinocytes necrosis）（“卫星细胞坏死”，图16.1）。在晚期病例中，大疱形成(Bullous formation)是明显的（图16.2）。TA-GVHD的证明需要通过 DNA分析 证明患者血液中的第三方（即输注的单位供体）淋巴细胞；为此，应该召回相关红细胞单位的供体，对其进行基因分型，以获得许多信息基因（Informative genes），并将结果与宿主和造血细胞供体的基因型进行比较（图16.3）。在器官移植的情况下，除非对嵌合（Chimerism）进行仔细分析，否则TA-GVHD可能很难与器官捐献者的淋巴细胞引起的更常见的GVHD区分开来。在上述病例中，TA-GVHD得到了细胞减少恶化（Worsening cytopenia）的支持，这不是由HSC供体的淋巴细胞引起的急性GVHD的特征，因为造血细胞也是供体来源的。
Q3、 采取哪些措施来防止向有TA-GVHD风险的患者输注未经辐照的血液单位？
A3、 一些中心对 所有血液病患者 （或其他潜在风险群体，如新生儿）使用辐照血液制品的“一揽子政策”（Blanket policy），即使这意味着许多患者将在实际上不需要的情况下接受辐照血液制品。 这种策略特别适用于大型中心，这些中心通常有
现场 血液照射器(On-site blood irradiators)。可靠地识别出有TA-GVHD风险的患者是绝对必要的。这些信息存储在输血实验的计算机系统中，该系统应能 防止发放 未经辐照的血液制品。 如果两个医疗机构之间的沟通出现故障，那么当患者在两个医疗中心之间共同接受治疗时可能会出现问题。 在所述病例中，详细规定着患者输血要求的出院通知单(Discharge letters)于周五传真至血液科秘书处，但直到下周一上午才转交给血库主管或其他负责人。一份详细说明转院患者输血要求的表格，应当从一家血库发送到另一家的血库（通过传真或电子邮件）；不幸的是，这一点被忽略了。
评论（COMMENTARY） 当 活淋巴细胞 （Viable lymphocytes）输注给 以下宿主 时，可能会发生TA-GVHD：
（a）与移植物（输注的细胞）基因不同，（b）无法对移植物产生反应。 这种情况发生在 免疫缺陷的宿主 中（先天或后天性缺陷），或者发生于 具有免疫功能的宿主中 ，被输注了 足够相似的淋巴细胞 而不被识别为外来淋巴细胞。当 亲属 被用作献血者时，可能会出现后一种情况；在 HLA“单倍型共享” （Haplotype sharing）很常见的人群中也有可能，比如日本人。在美国，将 HLA单倍型供体纯合子 （Donor homozygous）的血液输给同一 单倍型杂合子受体 （Recipient heterozygous）的可能性，在美国不相关的高加索白人中，发生几率为1/7000-10，000、而在日本高达1/874（Dwyre和Holland，2008年）。 临床上，TA-GVHD主要涉及 皮肤 、 肝脏 和 胃肠道 。皮肤病变（Skin lesion）的表现从 红斑 (Erythema)到 出血性大疱 (Hemorrhagic bullae)不等，更初可能被误认为是病毒性或药疹（Drug eruptions）。胃肠道表现包括 恶心 (Nausea)、 呕吐 (Vomitting)和 腹泻 (Diarrhea)；肝功能障碍本身表现为 黄疸 （Jaundice），肝功能测试显示 胆汁淤积 （碱性磷酸酶、结合胆红素和γ-谷氨酰转移酶升高）。与造血干细胞移植的GVHD不同， TA-GVHD的骨髓衰竭是一致的 （Uniform）。
同样，在肝移植后罕见的GVHD中，移植器官得以幸免（Spared），并且临床没有肝功能障碍的表现。TA-GVHD 的发病时间通常为 输血后2–30天 。死亡率非常高，在记录在案的病例中 高达90%或更高 。因此，预防至关重要。预防措施包括对易感患者(Susceptible patients)进行 血液制品辐照 （表16.1）。
由于TA-GVHD风险患者的识别可能 充满错误 （如上述案例研究），或者由于真正缺乏新的免疫抑制或化疗方案的证据， 一些中心 选择为 所有血液系统恶性肿瘤患者辐照血液制品 。 这种“零风险”策略的一个例子是，
日本 为所有65岁以上的受者(Recipient)提供辐照血液制品（Klein，2006年）。 在加拿大、法国和英国引入普遍的“ 减白细胞 ”（Leucoreduction）血制品，似乎降低了TA-GVHD的发病率，然而，考虑到TA-GVHD的罕见性，如果没有大规模的研究，很难确定这一点。
根除TA-GVHD 的更大潜力可能是使用 病原体灭活 (Pathogen-inactivation) 技术，使用基于
补骨脂素 （Psoralen）或
核黄素 （Riboflavin）的系统，该技术可以 消除活淋巴细胞 （Viable lymphocytes），并且已经在一些欧洲国家使用。
参考（References）1、Dwyre DM, Holland PV。 Transfusion-associated graft-versus-host disease。 Vox Sang。 2008;95: 85–93、
2、 Klein HG。 Transfusion-associated graft-versus-host disease: less fresh blood and more gray (Gy) for an aging population。 Transfusion。 2006;46:878–80、 （完）
转自：科创国内
不久前，英国人类受精与胚胎学管理局证实，英国首批体内含有三人脱氧核糖核酸（DNA）信息的“三亲婴儿”已经诞生。据悉，这是英国批准线粒体置换技术（MRT）可用于临床后出生的首批“三亲婴儿”。
自问世以来，MRT的潜在应用一直备受关注。在讨论推动MRT监管体系构建的过程中应重点关注哪些问题？对于存在伦理风险的新技术，我们又该如何看待？7月上旬，科技日报记者对相关专家进行了采访。
潜在风险仍待明确
国内科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院研究员彭耀进告诉记者，MRT的基本原理主要是通过显微操作，将患者卵母细胞或受精卵中的细胞核DNA（核DNA）转移到由捐赠者捐赠的、拥有正常线粒体的无核卵母细胞或由此形成的受精卵中，由此使新生儿摆脱致病线粒体DNA，不受线粒体疾病困扰。
虽然MRT在很大程度上可以阻断线粒体疾病遗传，但彭耀进指出，目前在MRT的临床操作中仍存在一些技术风险和挑战。
首先，即使是经过MRT治疗的胚胎，仍然可能存在少量来自患病母亲的异常线粒体DNA。另一方面，线粒体疾病可能并非仅由线粒体DNA突变引起，还可能由调控线粒体功能的核DNA异常导致。
此外，彭耀进还表示：“关于患者核DNA与捐赠者线粒体DNA的相容问题，医学界目前也存在争论。”乐观的观点认为，MRT只是为患者的生殖细胞更换一组“电池零件”，以使其正常发挥功能。而悲观的观点认为，非“原装”的“电池零件”可能与原有一系列装备，即核DNA，存在不匹配问题，从而影响机体原有功能的发挥。
“目前，我们对核DNA和线粒体DNA之间的相互作用机制了解还有限，患者的核DNA与捐赠者的线粒体DNA是否相容，以及对后代健康的影响，仍需要进一步研究。”彭耀进认为，从技术本身面来看，MRT在临床应用方面仍处于初期阶段。目前上的相关临床研究案例较少，因此我们仍需要更多的研究数据来支持和验证该技术的安全性和有效性。
需建立明确监管边界
MRT应用引发争议的原因之一，在于其带来的伦理挑战。
传统的伦理观念认为，后代的遗传信息只来自生物学父母双方。然而，通过MRT产生的受精卵遗传信息来自三个人。人们不由担心，MRT的广泛应用是否会对传统伦理观念产生冲击。例如，提供健康线粒体的女性捐赠者是否可以被认为是孩子生物学或意义上的母亲？通过MRT出生的孩子在成长过程中是否会面临自我身份认同的问题？
对潜在伦理风险的担忧使得各国在监管面对MRT临床应用慎之又慎，不同国家采取了截然不同的监管政策。例如，英国早在2015年便宣布MRT临床应用合法化，成为个正式合法化MRT临床应用的国家。但包括国内、美国等在内的绝大多数国家，目前仍禁止在本国开展MRT的临床研究及应用。
彭耀进表示，目前MRT监管面临的一个重要争议，即MRT是否涉嫌对人类生殖系基因改造。社会普遍禁止对人类生殖系基因进行改造。而MRT涉及对受精卵的线粒体DNA进行改变，对于是否属于对人类生殖系基因改造引起了诸多讨论。“对这个问题的理解和解释对于确定MRT应用的合法性非常重要。如果将MRT定义为人类生殖系基因改造，那么它的临床应用将被视为违法犯罪行为。”彭耀进说道。
不同学者和不同国家的监管部门对这一问题的看法存在差异。例如，英国立法者认为MRT不属于人类生殖系基因改造。他们认为线粒体DNA与核DNA存在区别，并且在作用方式上有所不同。“但也有人批评英国在这个问题上重新定义了基因改造。”彭耀进表示，与英国相反，美国医学研究所认为，即使MRT不涉及基因编辑，但它涉及对细胞内遗传物质的改变，因此属于人类生殖系基因改造。他指出：“对于这个问题的不同看法，首先取决于不同国家对于基因改造的定义和解释，而这种定义和解释在很大程度上与当地社会的伦理观念、文化传统、科技发展需求和政治立场等因素密切相关。”
而从另一个角度看，医学院人文和社会科学学院副教授张迪认为，很多国家目前允许第三方捐献配子的辅助生殖，因此“三亲婴儿”对现有的框架不足以构成挑战。但他表示“三亲婴儿”类似措辞是否会对公众造成误导，应严肃考虑。
彭耀进建议，在讨论推动MRT监管体系构建的过程中，应对几个重要问题进行充分研判。“首先，如何定义MRT的预期目的；其次，如何在中明确定义基因编辑和基因工程等术语；第三，如何根据核DNA和线粒体DNA之间的根本差异建立明确的监管边界；第四，由于不同类型MRT涉及不同的目标和方法，并具有不同的成熟度和安全风险，因此涉及不同程度的伦理可接受性，是否需要规定可使用的MRT类型。”他呼吁，确立MRT监管制度需要更广泛的多元化讨论，以便形成全面意见和共识。
（来源:科技日报作者: 都芃）
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所谓奇美拉（Chimera）是指希腊神话中的一种魔幻怪物，它狮首、羊身、蛇尾，还会口吐火焰。
奇美拉形象
但这不仅仅是神话，现实生活中“体内住着另一个人”是真实存在的。后来，科学家也用奇美拉一词，来形容这种在自然界普遍存在的现象——嵌合体（chimerism）。它指的是个体内至少拥有两套的DNA。如果以DNA为身份证明，那他还是他吗？
更近的一个离奇案例，就再次将这个问题摆上了台面。
美国内华达州的克里斯·朗（Chris Long）曾患有急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征。但幸好，四年前的那场白血病骨髓移植救了他的命。他很感谢那位素未谋面的骨髓捐赠者，那是一位住在5000多英里外的德国年轻男子。
一般来说，骨髓移植后患者体内的血液会变成和供体一样。骨髓移植其实也就是人体造血干细胞移植，是指通过体外循环的方式采集供体的造血干细胞，输注至患者体内，帮助患者重建造血系统和免疫系统。
慢慢的，患者自身的造血干细胞功能会逐渐丧失，并被供着的造血干细胞取代，而患者的血型甚至会变为供者的血型。这很正常，如果血液不发生改变反而可能是手术失败了。
手术4个月，朗的血液被100%替换
意料之中，克里斯·朗血液中的DNA也发生变化。但意料之外的是，连他嘴唇和脸颊的样本也携有捐赠者的DNA。而更令人更震惊的是，他精液中的所有DNA都被捐献者替换了。克里斯·朗成了真正的“奇美拉”。从他身上提取的所有样本来看，只有头发和胸部的DNA完全没有发生改变。
朗的精子的DNA也被100%替换
而克里斯·朗也变成了小白鼠，供学者研究。2019年的9月的一次学会议上，就提到了发生在朗身上的离奇情况，更多的细节还需要进一步的研究。
但从学的角度来看，他这个人基本上是“消失”了。如果克里斯·朗犯了什么罪，在现场留下的DNA很可能会误导犯罪调查，而证据将指向住在5000多英里外的捐赠者。
每年都有成千上万人接受骨髓移植，这可能会造成一定程度的混乱。别以为这样的乌龙事过去没发生过。
2004年，阿拉斯加的调查人员将犯罪现场获得的精液样本与犯罪DNA数据库对比。很快，分析结果匹配到了一个潜在的嫌疑人。但在案发时，这名男子还正在监狱里服刑，根本不可能犯罪。原来，这名男子也接受了骨髓移植，捐献者正是他的哥哥。更终，哥哥被判有罪，双双在监狱里重逢。
伦理问题
那么问题来了，如果克里斯·朗想要孩子，他未来的孩子究竟算是谁的？
这确实是个有趣的问题，但更可怕的情况并不会发生。因为克里斯·朗在骨髓移植之前就做过输精管结扎手术了，当时他已经育有两个孩子。
而且，如果他想继续要第三个孩子（输精管结扎可以复通），孩子的DNA也能与自己匹配上，理论上来说，他是无法替捐献者生孩子的。
精液不同于精子。精子来源于精原细胞，这是一种由睾丸精子管上皮的原始生殖细胞经过多次有丝分裂而形成的细胞。
而输精管结扎后男人依然能产生精液，却不含有精子。但这种没有精子的精液中，还含有各种不同类似的白细胞，包括巨噬细胞，嗜中性粒细胞和淋巴细胞。而所有这些都属于免疫系统的一部分。由于所有白细胞都来源于骨髓移植后的骨髓供体，所以在生理上来说，精液DNA完全来自于供体就不足为奇了。
只是，这些没有精子的精液，也是学证据的一部分，造成混乱难以避免。
胚胎融合形成先天嵌合体
但除了因骨髓移植等各种后天情况产生的获得性嵌合体，先天嵌合体可能更为棘手。
先天嵌合体主要发生在母亲怀上异卵双胞胎时，其中一个胚胎在极早期死亡，其部分细胞被另一个胎儿“吞噬”。
于是，存活下来的胎儿会同时具有两种基因型不同的细胞，并由这两种细胞分化出同一具身体。表现为同一副躯体，拥有不同在表现型，例如双色瞳孔、阴阳脸、诡异的胎记、两种血型等。首个人类嵌合体是1953年英国医学期刊的报道：一位女性在献血时被发现同时有两种血型，更终被确认为嵌合体。
动物也有嵌合体，图为名为Quimera的网红猫，拥有几乎完美对称的阴阳脸和双色瞳孔
人类每1000次生育中，就会有大约6位孕妇产下异卵双胞胎，且其中20%~30%会被胎盘、母体或“兄弟姐妹”吸收掉。由此可见，出现嵌合体的几率并不低。只是绝大多数人终其一生都不知道自己是嵌合体，纪录在案的嵌合体自然也不多，乌龙也闹了不少。
例如美国歌手泰勒·穆尔（Taylor Muhl）人生的头二十年，都以为自己身上的大面积不同的肤色是胎记。直到后来，她才被证实是一个嵌合体。还在母亲子宫时，她就吸收了双胞胎兄弟姐妹的胚胎，这使她的身体拥有两套DNA。而半侧身子的深色肤色，正是她的双胞胎。
如果一个人知道自己天生就是“奇美拉”，那他有没有借这一漏洞脱罪？美剧犯罪现场就提到这么个案件。
现实的剧情
理论上来说，这个“被吞噬在胎儿”可以活在另一个胎儿身体中的任何部位。这些由不同DNA编码的细胞，可以跑到心脏当心肌细胞支撑你的每一次心跳，也可以当游走全身的红细胞让你拥有两种血型，还能入侵你的大脑，当一枚神经元。
而这也使得DNA鉴定的情况变得更加复杂，还引发了诸多匪夷所思的“家庭伦理剧”。
利迪娅与两个孩子
2002年，美国妇女利迪娅（Lydia Fairchild）经历了更糟糕的一年。当时的她正有孕在身，却因与前夫离婚失去了经济支柱，且还要照顾两个已出生的孩子。
为了申请社会救济，她向申请了DNA报告以证明自己与两个孩子的亲属关系。但结果却让所有人吃惊，这俩孩子和她并没有血缘关系！
一时间，所有人都浮想联翩。她很快就被以“诱拐儿童与诈救济金”为由告上了法庭。而当地隐私检举人随后也剥夺了利迪娅对这两个孩子的监护权。但利迪娅也很郁闷，亲身经历十月怀胎生下来的两个孩子，怎么就不是自己的了？
更诡异的还在后头，她生第三个孩子时，已有官方证人全程录影，并在时间将自己的血和新生儿的血送去检验。然而新报告出来，她依然不是这个新生儿的生物学母亲。这真是见了鬼了。大家都亲眼看到孩子从利迪娅肚子里出来，然而母亲却另有其人。
待查明真相后大家才发现，原来利迪娅是一位嵌合体。尽管莉迪亚在皮肤和头发DNA与孩子的DNA不匹配，但从她的子宫取样所获的DNA，确实与这三个孩子完全匹配。
因嵌合体现象而被卷入大型家庭伦理剧的，绝不止利迪娅一人。如果是男性的生殖器官发生了嵌合现象，那么他将可能永远戴着一顶摘不掉的绿帽。
2014年6月，美国华盛顿的一对夫妇通过婴儿技术，产下了一位健康的男孩。这本是件值得高兴的事，结果一检查，血型对不上——妈是孩子他妈，但爹却另有其人。
他们当即怀疑是不是生育诊所把精子弄错了，但做婴儿那天，这位爸爸是诊所里唯一一位捐精的白人。而这新生儿看起来，也确实是个白人。
眼看着夫妻俩的信任就要崩塌了。更后，一家基因检测公司更全面的基因测试才显示，这孩子应该是叔叔的亲骨肉。但这名男子已是家中独子，孩子哪来的叔叔？答案还是嵌合体现象搞的鬼。
这位父亲的精液中，有10%的精子来自几十年前母亲肚子里的异卵双胞胎兄弟。 “幽灵兄弟”的送子行为，让他成为了自己孩子的叔伯。
嵌合体离你并不远
不过你也别以为“嵌合体”离你很远，它可能就在你的身边。只有一小步细胞来源于他人的嵌合体，则被称为“微嵌合体”（microchimerism），可发生在献血、器官移植和母婴细胞交换的各种情况。
例如怀孕期间，胎儿的细胞会穿过胎盘进入母亲身体，然后成为母亲身体组织的一部分。而这种现象也被称为“胎儿微嵌合体”（fetal microchimerism），发生率能高达70%。
2012年，科学家就发现，很多生育完男性的妇女，体内依然保留着Y染色体。其中，年纪更大的女性已经94岁。这说明胎儿细胞有可能在母亲体内存留一辈子。
另外，除了胎儿的细胞留在妈妈体内，妈妈的细胞也会进入胎儿的体内。而这些“互相入侵”的细胞，并非占着茅坑不拉屎，也参与着人体的各项运作，甚至大有裨益。
例如， 有研究显示，妈妈留在女儿体内的细胞，可能会在女儿在怀孕时增多。其中，健康妇女中大约有30%孕后期会出现“母亲细胞增多”。但那些患上先兆子痫的孕妇，则没有一个出现“母亲细胞增多”。尽管机制未明，但母亲留在女儿体内的细胞，确实保护了女儿。
就健康而言，我们也根本无需忌惮这些细胞。只是“一个独立的人”的定义，会变得更模糊罢了。不过再想想寄生在我们身上数以百万计的细菌和微生物，也就释然了。
原标题：骨髓移植后，男人的身体正被捐献者的DNA“吞噬”，连精液都不再属于自己
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2024-03-25
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